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Xenotransplantation – hDAF-transgener Schweineherzen: Untersuchungen ex vivo und im Primatenmodell

Schmoeckel, J.M.
2000, 164 Seiten
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978-3-934252-95-0
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Die Arbeit überprüft die Effektivität der transgenen Expression eines humanen Regulators der Komplementaktivierung, Decay Accelerating Factor (hDAF), zur Verhinderung der hyperakuten Abstoßung bei der Transplantation von Schweineherzen in Primaten.
Im ersten Teil der Studie wurde in ex vivo Perfusionsversuchen im "working heart"-Modell gezeigt, daß transgene Schweineherzen durch die Perfusion mit humanem Blut nicht hyperakut abgestoßen werden und keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Humanblut-Perfusion von Rhesusaffenherzen bestehen. Es wurde gefolgert, daß durch das hDAF-Transgen eine diskordante Spezies (Schwein) funktional in eine konkordante Spezies (Affe) transformiert wird.
Im zweiten Teil der Studie wurden hDAF-transgene und nicht-transgene Kontrollherzen heterotop in das Abdomen von Pavianen transplantiert. Kein Organ der transgenen Gruppe wurde hyperakut abgestoßen. Mit einer immunsuppressiven Kombinationstherapie aus Cyclophosphamid (zur Induktion), Cyclosporin A, Mycophenolat Mofetil und Steroiden wurde eine Überlebenszeit von 10-99 Tagen (Median 26 Tage) erzielt. Alle länger überlebenden Transplantate zeigten histologische Zeichen einer verzögerten Abstoßungsreaktion, mit humoralen und zellulären Komponenten.
Eines der fünf nicht-transgenen Kontrollherzen wurde hyperakut abgestoßen, vier Transplantate überlebten 2-10 Tage (Median 5 Tage). Die Tatsache, daß auch unmodifizierte Schweineorgane einer hyperakuten Abstoßungsreaktion entgehen können, unterstützt die These, daß die Effektivität des Transgens eher auf seiner hohen Überexpression auf den Endothelzellen transgener Schweine, als auf seiner Speziesspezifität beruht.
Im dritten Teil der Studie wurden 10 hDAF-transgene Schweineherzen orthotop in Paviane transplantiert. Fünf versagten innerhalb von 18 Stunden, keines davon zeigte histologische Anzeichen einer hyperakuten Abstoßung. Die verbleibenden fünf Transplantate funktionierten zwischen 4 und 9 Tagen (Median 5 Tage). Damit wurde gezeigt, daß Schweineherzen in der Lage sind, einen überwiegend in vertikaler Position befindlichen Pavian nicht nur am Leben zu halten, sondern ihm auch eine praktisch normale, körperliche Aktivität zu ermöglichen.
Eine hyperakute Abstoßungsreaktion porciner Herzen durch Primaten kann durch eine quantitativ hohe, transgene Expression von humanem Decay Accelerating Factor reproduzierbar verhindert werden. Eine sichere und für den Organempfänger verträgliche Verhinderung der verzögerten Abstoßungsreaktion kardialer Xenotransplantate konnte mit der untersuchten immunsuppressiven Kombination noch nicht erzielt werden.

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