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Anders als lange gedacht, werden Antikörper
nicht nur nach Kontakt zu Fremdmolekülen
gebildet. Natürlich vorkommende
Abwehr-Eiweisse spüren veränderte
körpereigene Bausteine auf und helfen bei
deren Beseitigung.
Ohne Müllabfuhr geht es nicht. Würden die
abgenutzten roten Blutkörperchen, die
täglich anfallen, nicht beseitigt, sondern
im Körper abgelagert, wögen wir mit 60
Jahren rund 430 Kilogramm. Mit diesem
Zahlenspiel verdeutlicht der Biochemiker
Hans U. Lutz, ehemals an der ETH Zürich
tätig, die Bedeutung einer verkannten Gruppe
von Müllentsorgern, denen sich Lutz während
seiner Forschungstätigkeit widmete. Die Rede
ist von natürlich vorkommenden Antikörpern
(NAK), die in letzter Zeit wegen ihres
möglichen therapeutischen Nutzens bei der
Alzheimerkrankheit, der Arteriosklerose und
bei Tumorleiden aus ihrem Nischendasein
rücken.
Erste Abwehrfront
Von der Geburt an bildet das Immunsystem
eine Palette von Antikörpern – und zwar ohne
vorherigen Kontakt zu bedrohlichen
Fremdmolekülen. Diese natürlich vorkommenden
Antikörper, die lebenslang von einer
besonderen Gruppe sogenannter B-Zellen
produziert werden, gehören zur ersten
Abwehrfront. Sie erkennen Merkmale auf
Bakterien und Viren, aber auch viele
Bausteine des eigenen Körpers. Als sie
Stratis Avrameas Ende der 1970er Jahre am
Pariser Pasteur-Institut entdeckte und
mutmasste, sie könnten ein wichtiger
Bestandteil des gesunden Immunsystems sein,
erntete er zunächst Kopfschütteln.
Schliesslich passten die Abwehr-Eiweisse
nicht in das damalige immunologische Denken,
nach dem körpereigene Moleküle stets
toleriert werden und nur Fremdes angegriffen
wird.
Doch inzwischen ist anerkannt, dass der
Organismus dank den NAK über ein feines
Instrument verfügt, mit dem Körperprozesse
in einem gesunden Gleichgewicht gehalten
werden. NAK markieren und entfernen zum
Beispiel solche körpereigene Bausteine, die
sich in einem ungewöhnlichen Umfeld
aufhalten – etwa nicht in, sondern
ausserhalb einer Zelle; oder sie sprechen
auf Moleküle an, deren Struktur sich
verändert hat, weil sie zum Beispiel
gealtert sind.
So sind es natürliche Antikörper, die alte
rote Blutkörperchen an deren «verklumpten»
Oberflächenproteinen erkennen. Rund hundert
solcher Antikörpermoleküle lagern sich dann
an eine Blutzelle und vermitteln
Entsorgungszellen in der Leber: «Ihr müsst
uns fressen!» So beschreibt Lutz einen
Prozess, der täglich milliardenfach abläuft,
ohne grosses Aufsehen zu erregen: Die NAK
verstehen es nämlich, den Müll rasch zu
beseitigen, ohne andere Mitstreiter auf den
Plan zu rufen, wodurch Entzündungsstoffe
frei würden und eine krankhafte
Autoimmunreaktion in Gang kommen könnte.
Gelegentlich ist die körpereigene Müllabfuhr
jedoch überfordert, etwa wenn sich bei einem
genussreichen Lebensstil vermehrt Fette und
zellulärer Abfall in den Gefässwänden
absetzen. So kann sich eingelagertes
LDL-Cholesterin unter dem Einfluss von
Sauerstoff verändern und Entzündungen in den
Gefässwänden auslösen, was die
Gefässverkalkung vorantreibt.
Wie Christoph Binder von der Medizinischen
Universität Wien berichtet, sind die
natürlichen Antikörper besonders auf die
Erkennung und Entfernung von solchen
Körperstrukturen spezialisiert, die durch
den Einfluss von oxidativem Stress
geschädigt worden sind. Binder hat
herausgefunden, dass rund ein Drittel aller
NAK, meist sogenannte IgM-Antikörper, bei
der Maus mit oxidierten Molekülen reagieren,
die sich auch auf der Oberfläche
absterbender Zellen befinden. Offenbar
beseitigten diese Antikörper auch beim
Menschen oxidiertes LDL und zellulären
Abfall und schützten so vor deren
entzündungsfördernder Wirkung, erklärt der
Mediziner. Zu dieser Vermutung passen
epidemiologische Studien, wonach Personen
mit wenig IgM-Antikörpern gegen oxidiertes
LDL-Cholesterin besonders häufig
Erkrankungen der Herzkranzgefässe
entwickeln. Natürliche Antikörper gegen
Phosphorylcholin, das als Bestandteil
oxidierter Fette ebenfalls in den
krankhaften Gefässveränderungen zu finden
ist, konnten Forscher vom Stockholmer
Karolinska-Institut erst kürzlich als
weiteren Schutzfaktor ausmachen. War der
Blutspiegel dieser NAK besonders niedrig,
stieg die Wahrscheinlichkeit in der
untersuchten Patientengruppe, einen
Schlaganfall zu erleiden, wie das Team von
Johan Frostegard feststellte.
Binder würde gerne verstehen, warum manche
Menschen offenbar mit weniger schützenden
NAK ausgerüstet sind als andere. Bei einem
Mangel könnte dann durch die Gabe spezieller
NAK von aussen nachgeholfen werden. Dieser
kurzfristigen «Vitaminspritze» überlegen
wäre es jedoch, so Binder, wenn man die
NAK-Produktion insgesamt therapeutisch
ankurbeln könnte. Dazu müsste aber besser
als bisher verstanden werden, wie der Körper
dieses natürliche Schutzsystem reguliert.
Schutz vor Amyloid-Peptiden
Ein niedriger Spiegel an gewissen
natürlichen Antikörpern scheint sich nicht
nur auf die Gefässwände auszuwirken. Richard
Dodel von der Universität Marburg hat in
Zusammenarbeit mit anderen Forschern vor
einigen Jahren herausgefunden, dass
Alzheimerpatienten weniger NAK gegen die
sogenannten Amyloid-Peptide haben als
gesunde Menschen. Bei der Alzheimerkrankheit
verursacht eine Verklumpung genau dieser
Peptid-Stückchen den fatalen Verlust von
Nervenzellen.
In Zellkulturen im Labor können die NAK die
Verklumpung der Amyloid-Peptide verhindern,
und auch im Gehirn scheinen diese Antikörper
den Nervenschädigungen entgegenzuwirken. In
einer Pilotstudie versuchte Dodel vor sechs
Jahren den Zustand von fünf
Alzheimerpatienten durch die Gabe eines
intravenös verabreichten
Immunglobulin-Präparats (IVIg) zu
verbessern. Solche gepoolten
Antikörper-Präparate, die ursprünglich zur
Behandlung von Immundefekten entwickelt
worden waren und heute auch bei
Autoimmunerkrankungen zum Einsatz kommen,
enthalten auch jene NAK, die die Verklumpung
der Protein-Stückchen hemmen.
Nach mehreren, monatlichen IVIg-Gaben
verschlechterte sich zumindest der mentale
Zustand der Patienten innerhalb eines halben
Jahres nicht. Zudem sank die Menge der
Amyloid-Peptide in der Gehirnflüssigkeit,
während sie im Blut anstieg. Wie genau die
verabreichten Antikörper wirkten, wisse man
noch nicht, sagt Dodel. Möglicherweise
würden sie in geringen Mengen ins Gehirn
vordringen und hier ihren
entzündungshemmenden Effekt entfalten; oder
sie wirkten wie ein Schwamm, der die
unerwünschten Amyloid-Peptide vom
Gehirnwasser in die Blutzirkulation
verlagere. Seit Oktober 2009 läuft in den
USA eine Studie, mit der die Sicherheit und
Wirksamkeit von IVIg-Gaben an 400
Alzheimerpatienten getestet wird. Sollte
sich die Therapie bewähren, wäre allerdings
vorderhand nicht genügend Immunglobulin für
die Versorgung aller Patienten vorhanden.
Zudem kostet jede IVIg-Gabe rund 2000
Franken. Dodel hofft, künftig unabhängig von
der Industrie zu sein. Sein Team ist nämlich
kurz davor, jenen menschlichen NAK, der an
die störenden Amyloid-Peptide bindet, im
Labor nachbauen zu können.
Viele ungehobene Schätze
Die Fraktion der NAK, die beim Gesunden rund
zwei Drittel der Antikörper ausmachen
dürfte, birgt offenbar noch viele Schätze.
Das zeigen auch Beispiele aus der
Tumorforschung. Heinz Peter Vollmers von der
Universität Würzburg etwa sucht seit Jahren
nach natürlichen Antikörpern, die
Tumorzellen erkennen. Täglich bildeten sich
entartete Zellen, die jedoch meist vom
Immunsystem erkannt und beseitigt würden.
Natürliche IgM-Antikörper seien ein
Hauptbestandteil der körpereigenen
Tumorüberwachung, sagt Vollmers.
Bei einem Patienten mit Magenkrebs wurde der
Forscher fündig. SAM-6 nennt er den NAK, der
an ein Hitzeschockprotein auf der Oberfläche
der Tumorzellen bindet. Auch andere gesunde
Körperzellen können dieses Protein tragen,
doch erscheint es auf Tumorzellen mit
veränderter «Zuckerdekoration». Genau diese
Molekülabweichung erkennt SAM-6 und treibt
die Krebszelle im Laborversuch in den
programmierten Zelltod, die Apoptose.
Vollmers kann diesen Antikörper im Labor
herstellen und hofft, ihn nach Abschluss
präklinischer Studien demnächst auch am
Menschen testen zu können. SAM-6 ist nicht
das einzige Goldkörnchen, das Vollmers
entdeckt hat. Die Würzburger haben noch
weitere NAK gegen tumortypische Strukturen
ausfindig gemacht. Allen gemeinsam ist, dass
sie IgM-Antikörper sind, die nur mit
veränderten Zuckerstrukturen auf Tumorzellen
reagieren.
Damit unterscheiden sie sich von den (monoklonalen)
Antikörpern, die bereits zur Behandlung von
Krebserkrankungen auf dem Markt sind. Diese
Antikörper binden an Proteinmerkmale, die
zwar vermehrt auf Krebszellen zu finden
sind, aber meist auch auf gesunden
Körperzellen auftauchen. Kaum einer dieser
Antikörper habe eine heilende Wirkung, die
meisten bewirkten im besten Fall eine
Lebensverlängerung um einige Monate, sagt
Reinhard Schwartz-Albiez vom Deutschen
Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Es sei
deshalb wichtig, dass bei der Entwicklung
neuer Medikamente vermehrt solche Antikörper
berücksichtigt würden, die nur mit
tumortypischen Zuckerstrukturen reagierten.
Das Potenzial natürlich vorkommender
Antikörper sei hier jahrelang vernachlässigt
worden.
Quelle:
www.nzz.ch |
